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Alterações no metabolismo energético celular emergiram como uma marca central de diversos transtornos psiquiátricos e neurológicos. Um corpo crescente de evidências demonstra que perturbações no metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos contribuem não apenas para a disfunção metabólica sistêmica, mas também para profundas alterações na função cerebral, influenciando, em última análise, processos emocionais e cognitivos. Entre essas vias, o prejuízo no metabolismo da glicose recebeu atenção especial devido à sua associação consistente com o transtorno depressivo maior (TDM), transtornos de ansiedade e doenças neurodegenerativas.
Estudos de neuroimagem clínica e experimentais demonstraram consistentemente um prejuízo no metabolismo da glicose no córtex pré-frontal e no hipocampo — duas regiões cerebrais criticamente envolvidas na regulação do humor e na função cognitiva — tanto em pacientes com depressão quanto em modelos de estresse crônico em roedores. Notavelmente, muitas dessas anormalidades metabólicas podem ser revertidas após o tratamento com antidepressivos convencionais, sugerindo que a restauração da homeostase energética cerebral constitui um componente integral da sua eficácia terapêutica. Além disso, a relação bidirecional entre doença metabólica e depressão tornou-se cada vez mais evidente. Indivíduos com diabetes com hiperglicemia não controlada exibem uma prevalência substancialmente maior de depressão, enquanto a própria depressão representa um fator de risco independente para o desenvolvimento de resistência à insulina e síndrome metabólica. Apesar dessa forte associação epidemiológica, os mecanismos moleculares que ligam a homeostase glicêmica prejudicada à suscetibilidade ao estresse e aos transtornos depressivos permanecem incompletamente compreendidos.
Estudos clínicos apoiam ainda mais essa relação bidirecional entre a disfunção metabólica e transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos. Pacientes com depressão maior exibem concentrações elevadas de glicose no sangue em jejum, aumento da tolerância à glicose e respostas exageradas de insulina durante testes de sobrecarga de glicose. Além disso, a utilização reduzida de glicose cerebral tem sido associada a sintomas depressivos marcantes, incluindo retardo psicomotor, isolamento social e embotamento afetivo. Coletivamente, esses achados sugerem fortemente que distúrbios no metabolismo da glicose não são meras consequências secundárias da depressão, mas podem participar ativamente de sua fisiopatologia.
Nossas pesquisas focam em compreender como intermediários-chave do metabolismo energético medeiam a função cerebral e o comportamento emocional. Atenção especial tem sido dedicada aos metabólitos glicolíticos cujas ações biológicas vão muito além de seus papéis bioenergéticos clássicos.
Entre essas moléculas, o L-lactato emergiu como uma das moléculas de sinalização metabólica mais promissoras na neurociência. Tradicionalmente considerado um simples subproduto da glicólise anaeróbica, o lactato é agora reconhecido como um importante substrato energético e molécula de sinalização no sistema nervoso central. Evidências clínicas demonstram uma correlação negativa entre as concentrações circulantes de lactato e a gravidade da depressão, enquanto estudos pré-clínicos e clínicos recentes mostraram consistentemente que a administração periférica de L-lactato produz efeitos robustos do tipo antidepressivo acompanhados por melhorias na plasticidade neuronal e no comportamento emocional. Apesar desses avanços, os mecanismos moleculares precisos através dos quais o lactato exerce suas ações neuroprotetoras permanecem pouco compreendidos. Consequentemente, um dos principais objetivos do nosso laboratório é caracterizar as vias de sinalização através das quais o lactato modula a neuroplasticidade, a neurotransmissão e a resiliência ao estresse crônico.
Outro metabólito glicolítico que recebe atenção crescente é o metilglioxal (MGO), um composto dicarbonílico altamente reativo gerado durante a glicólise. Evidências emergentes indicam que o metilglioxal exerce efeitos dependentes da concentração na função cerebral: concentrações fisiológicas parecem produzir efeitos do tipo ansiolítico, enquanto o acúmulo excessivo promove estresse oxidativo, prejuízo cognitivo e comportamentos do tipo depressivo. Essas observações sugerem que a regulação rígida do metabolismo do metilglioxal pode representar um determinante crítico da homeostase emocional. Nossa pesquisa visa, portanto, elucidar como a sinalização do metilglioxal contribui para a vulnerabilidade ao estresse e identificar vias moleculares que possam ser alvo terapêutico para restaurar a resiliência comportamental.
Além da glicólise, nosso laboratório também investiga metabólitos derivados do metabolismo oxidativo mitocondrial. O alfa-cetoglutarato (α-KG), um intermediário central do ciclo do ácido tricarboxílico (Krebs), ocupa uma posição estratégica conectando a produção de energia, o metabolismo de aminoácidos e a regulação epigenética. Além de servir como precursor para a biossíntese de glutamato, o α-KG foi recentemente identificado como um metabólito circulante responsivo ao exercício, cujas concentrações plasmáticas aumentam após o exercício aeróbico e de resistência. Estudos recentes demonstraram ainda que a administração de α-KG produz efeitos do tipo antidepressivo enquanto aumenta a expressão hipocampal de BDNF. No entanto, os mecanismos moleculares responsáveis por essas adaptações neurocomportamentais permanecem amplamente inexplorados. Nossa pesquisa busca determinar como o α-KG integra vias de sinalização metabólica e neurotrófica para promover a resiliência ao estresse e a plasticidade neuronal.
Um foco complementar do nosso laboratório é a creatina, um dos compostos energéticos mais extensivamente investigados em nossas pesquisas. A creatina desempenha um papel fundamental na manutenção da homeostase intracelular de ATP através do sistema fosfocreatina-creatina cinase, apoiando assim as demandas energéticas excepcionalmente altas da atividade neuronal. Por mais de quinze anos, o laboratório do Dr. Cunha demonstrou sistematicamente efeitos robustos do tipo antidepressivo após a administração aguda e crônica de creatina em múltiplos modelos experimentais. Estes estudos identificaram o envolvimento da neurotransmissão monoaminérgica, sinalização glutamatérgica, cascatas de proteína cinases intracelulares e vias relacionadas à neuroplasticidade. Mais recentemente, evidências clínicas acumuladas começaram a validar esses achados pré-clínicos, reforçando a creatina como uma intervenção metabólica promissora para a depressão. No entanto, os alvos moleculares precisos subjacentes às suas ações neuroprotetoras ainda precisam ser totalmente elucidados, representando um dos principais objetivos da nossa pesquisa atual.
Coletivamente, esses estudos apoiam o conceito emergente de que metabólitos tradicionalmente considerados apenas como intermediários do metabolismo energético também funcionam como moléculas de sinalização bioativas capazes de regular diretamente a função neuronal, a plasticidade sináptica e o comportamento emocional. Assim, nossa pesquisa integra neurociência comportamental, biologia molecular, metabolômica, farmacologia, bioinformática e biologia de sistemas para investigar como lactato, metilglioxal, alfa-cetoglutarato e creatina influenciam o início, a progressão e o tratamento de transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse.
Em última análise, esta pesquisa visa estabelecer o metabolismo energético como um novo arcabouço terapêutico para doenças neuropsiquiátricas. Ao identificar as vias moleculares através das quais esses intermediários metabólicos regem a função cerebral, buscamos descobrir alvos farmacológicos inovadores e desenvolver intervenções baseadas no metabolismo capazes de reproduzir os efeitos neuroprotetores do exercício físico e melhorar o tratamento da depressão e de outros transtornos associados ao estresse.