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Compreender como o exercício físico modula a função cerebral e o comportamento tem constituído o eixo central do programa de pesquisa do Dr. Maurício Cunha nas últimas duas décadas. Seu trabalho busca elucidar os mecanismos moleculares, celulares e sistêmicos através dos quais as adaptações periféricas induzidas pela contração muscular são traduzidas em alterações neurobiológicas no sistema nervoso central (SNC). Esta linha de investigação é impulsionada pela premissa de que o exercício físico representa uma das intervenções não farmacológicas mais eficazes para prevenir e tratar diversas doenças não transmissíveis, particularmente os transtornos psiquiátricos e neurodegenerativos associados ao estresse crônico, como o transtorno depressivo maior, os distúrbios de ansiedade e o declínio cognitivo.
Embora os efeitos benéficos do exercício sobre a saúde mental tenham sido documentados na prática clínica há mais de um século, os mecanismos biológicos subjacentes a essa neuroproteção permanecem apenas parcialmente compreendidos. Ao longo das últimas décadas, a neurociência do exercício migrou progressivamente para uma abordagem translacional reversa, na qual observações clínicas são mimetizadas e investigadas em modelos experimentais controlados in vivo (com roedores) e in vitro (sistemas celulares). Essa estratégia permitiu identificar os processos fisiológicos e as cascatas de sinalização responsáveis pelos efeitos psicofisiológicos e neuroprotetores do exercício.
Historicamente, a associação entre movimento corporal e integridade cognitiva antecede os avanços da neurociência contemporânea. Em 1851, o filósofo americano Henry David Thoreau expressou intuitivamente a relação íntima entre locomoção e processamento mental ao observar:
"Acho que no momento em que minhas pernas começam a se mover, meus pensamentos começam a fluir."
Embora presciente, a observação de Thoreau permaneceu no domínio filosófico até a consolidação da neurociência experimental na década de 1980. Estudos pioneiros empregaram rodas de corrida voluntária e esteiras motorizadas para investigar as adaptações fisiológicas induzidas pelo exercício aeróbico em roedores, estabelecendo as primeiras evidências experimentais de que a atividade física modula profundamente o comportamento emocional, a neuroplasticidade e a cognição.
Cada paradigma experimental apresenta vantagens e limitações metodológicas distintas. A corrida voluntária em roda explora a motivação intrínseca dos roedores, permitindo que percorram distâncias expressivas — com determinadas linhagens de camundongos ultrapassando 13 km em um único ciclo noturno. Contudo, este modelo oferece controle limitado sobre variáveis críticas como intensidade, duração e carga total de trabalho, além de apresentar variabilidade interindividual dependente do fundo genético/linhagem. Em contrapartida, a corrida em esteira possibilita o controle preciso da velocidade, inclinação, duração e frequência do treinamento, gerando protocolos aeróbicos padronizados e altamente reprodutíveis. No entanto, o exercício forçado em esteira exige estímulos motivacionais externos, podendo introduzir variabilidade no desempenho e estresse incidental. Apesar dessas particularidades, ambos os modelos tornaram-se ferramentas indispensáveis para mapear a fisiopatologia do estresse e identificar alvos terapêuticos.
As investigações mecanicistas sobre as adaptações orgânicas induzidas pelo exercício expandiram-se substancialmente no início dos anos 2000. Atualmente, sabe-se que os benefícios neurocomportamentais do exercício dependem da modulação coordenada de múltiplas vias biológicas, incluindo a maturação e liberação de fatores neurotróficos — notadamente o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) —, o incremento da neurogênese hipocampal adulta, a potenciação da plasticidade sináptica, o remodelamento da homeostase redox, a otimização da bioenergética mitocondrial e a supressão de vias neuroinflamatórias.
Durante seu doutorado e estágio pós-doutoral, o Dr. Cunha investigou os impactos neurocomportamentais do exercício voluntário em roda. Suas descobertas demonstraram um marcante efeito do tipo antidepressivo após 21 dias — mas não 14 dias — de atividade física voluntária em camundongos Swiss e ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Notavelmente, estas respostas comportamentais persistiram por pelo menos sete dias após a cessação do exercício, indicando que a atividade física induz adaptações neuroplásticas sustentadas, em vez de respostas fisiológicas transitórias.
Por meio de abordagens farmacológicas complementares, o grupo demonstrou que estes efeitos dependem da modulação da neurotransmissão monoaminérgica — particularmente do aumento da biodisponibilidade de serotonina e noradrenalina —, associada à ativação de vias de sinalização intracelular chaves, mediadas pela proteína cinase A (PKA) e pela proteína cinase dependente de cálcio/calmodulina II (CaMKII). Mais recentemente, o laboratório evidenciou também que a atividade física voluntária previne o fenótipo do tipo depressivo induzido pelo estresse de isolamento social em camundongos. Tais respostas comportamentais foram acompanhadas pelo aumento dos níveis corticais do tripeptídeo antioxidante glutationa (GSH), estabelecendo o restabelecimento do equilíbrio redox como um pilar essencial da resiliência ao estresse induzida pelo exercício.
Em paralelo, o laboratório do Dr. Cunha padronizou diversos protocolos de exercício aeróbico em esteira, reportando sistematicamente os efeitos do tipo antidepressivo e ansiolítico de tais intervenções. Expandindo o escopo das doenças neuropsiquiátricas para condições inflamatórias sistêmicas, o grupo demonstrou que o treinamento aeróbico prévio aumenta a taxa de sobrevivência, reduz a gravidade clínica e atenua a hipolocomoção na pneumossepse experimental induzida por Klebsiella pneumoniae. Esses efeitos protetores foram acompanhados pela atenuação do dano oxidativo e modulação de mediadores inflamatórios, sublinhando o potencial terapêutico sistêmico do exercício.
A despeito desses avanços, uma questão biológica fundamental permaneceu em aberto: como os sinais mecânicos e metabólicos gerados pelo músculo esquelético em contração são transmitidos ao cérebro para desencadear adaptações neurobiológicas específicas? Decifrar essa comunicação tornou-se o principal objetivo científico do Dr. Cunha.
Suas pesquisas recentes concentram-se na caracterização do eixo endócrino músculo esquelético-cérebro, um campo emergente que investiga como o tecido muscular atua como um órgão endócrino, secretando fatores circulantes denominados exercinas.
A conceituação do músculo esquelético como órgão secretor teve início há mais de seis décadas. Em 1961, Goldstein demonstrou que a administração intraperitoneal do sangue de cães submetidos à contração muscular induzida por estimulação elétrica promovia a captação de glicose em animais receptores, sugerindo a presença de um fator humoral miogênico. Duas décadas depois, Cannon e Kluger relataram que o plasma de humanos exercitados induzia resposta febril quando inoculado em ratos, reforçando a hipótese de mediadores circulantes induzidos pelo esforço físico. Um marco divisor ocorreu em 1998, quando Ostrowski e colaboradores identificaram elevações pronunciadas de interleucina-6 (IL-6) no músculo e na circulação sistêmica após uma ultramaratona. Essa descoberta caracterizou a IL-6 como a primeira miocina prototípica, levando Pedersen e colaboradores a formalizarem o conceito de miocina em 2003. Posteriormente, o termo evoluiu para a designação mais abrangente de exercinas, englobando peptídeos, metabólitos, microRNAs e vesículas extracelulares liberados em resposta ao exercício por diversos tecidos.
Apoiado nesse arcabouço conceitual, o grupo do Dr. Cunha demonstrou recentemente que os efeitos do tipo antidepressivo do exercício aeróbico em esteira dependem criticamente do aumento da expressão hipocampal de FNDC5/Irisina — uma miocina clivada a partir da proteína transmembrana FNDC5 sob estímulo de PGC-1α. Adicionalmente, a administração intracerebroventricular (i.c.v.) de Irisina recombinante mimetizou os efeitos do tipo antidepressivo e ansiolítico do exercício, modulando a expressão de genes associados à plasticidade sináptica. Em outra frente, o laboratório descobriu que a suplementação oral com creatina é capaz de aumentar a expressão hipocampal de Fndc5, revelando um crosstalk inédito entre nutrientes bioativos e vias endócrinas responsivas ao exercício. Esses achados foram consolidados e discutidos em revisões bibliométricas e mecanicistas publicadas pelo grupo.
Atualmente, o programa de pesquisa do Dr. Cunha dedica-se a mapear intermediários do metabolismo energético (como lactato, α-cetoglutarato, β-hidroxibutirato e derivados purinérgicos) e exercinas peptídicas que atuam como mediadores endócrinos no eixo periferia-SNC. Integrando abordagens in vivo, in vitro e ferramentas de bioinformática e farmacologia de redes (in silico), o laboratório busca elucidar os nós de sinalização através dos quais o exercício promove resiliência ao estresse e neuroproteção. Em última análise, este trabalho visa identificar novos alvos farmacológicos e fundamentar o desenvolvimento de miméticos de exercício (exercise mimetics) capazes de conferir os benefícios neurobiológicos do exercício a pacientes com limitações motoras, incapacidades funcionais ou doenças crônicas severas.